Η κατασκευή της πρώτης σιδηροδρομικής γραμμής έδωσε τεράστια ώθηση στην οικονομική ανάπτυξη της πόλης. Ο σιδηρόδρομος ήταν η αρχή μιας σειράς μεγάλων αλλαγών για την οικονομία που οδήγησαν στον εκσυγχρονισμό της πόλης και έδωσαν στην Θεσσαλονίκη τα αστικά χαρακτηριστικά μιας ευρωπαϊκής πόλης, αν και μέχρι την απελευθέρωσή της θα διατηρούσε την τυπική μορφή ενός οθωμανικού κέντρου. Την κατασκευή ανέλαβαν οι «Ανατολικοί Σιδηρόδρομοι”, αυστριακή εταιρεία ιδιοκτησίας του βαρόνου Μορίς ντε Χιρς, στα 1871-1874. Η πρώτη γραμμή ένωσε τη Θεσσαλονίκη με την πόλη Μητροβίτσα που τότε εξελισσόταν σε σημαντικό εμπορικό κέντρο του Κοσσυφοπεδίου (που κι αυτό όπως και όλα τα Βαλκάνια ανήκαν στην Οθωμανική Αυτοκρατορία). Στα 1878, οπότε και ολοκληρώθηκε η σιδηροδρομική γραμμή, το τρένο μπορούσε να καλύψει τη διαδρομή Σκόπια-Mητροβίτσα-Θεσσαλονίκη. Έτσι συνδέθηκαν σιδηροδρομικά δύο βιλαέτια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, των Σκοπίων και της Θεσσαλονίκης και η ενδοχώρα συνδέθηκε με το λιμάνι της Θεσσαλονίκης για την μεταφορά εμπορευμάτων και ανθρώπων.
Το 1888 η γραμμή ενώθηκε με το σερβικό σιδηροδρομικό δίκτυο, προσφέροντας για την Οθωμανική Αυτοκρατορία σύνδεσμο με την Κεντρική Ευρώπη, αλλά και για τη Σερβία και την Αυστρία διέξοδο στο λιμάνι της Θεσσαλονίκης. Ο πρώτος συρμός από το Παρίσι έφτασε στη Θεσσαλονίκη στις 7 Μαΐου του 1988, μέσα σε πανηγυρική ατμόσφαιρα. Στη δεκαετία του 1890 κατασκευάστηκαν με ευρωπαϊκή χρηματοδότηση δύο ακόμα σιδηροδρομικές γραμμές, που ένωσαν τη Θεσσαλονίκη με το Μοναστήρι (1891-1894) και την Κωνσταντινούπολη (1893-1896). Ο σταθμός των ανατολικών σιδηροδρόμων της Θεσσαλονίκης τώρα πια ένωνε το μεγαλύτερο λιμάνι της Μακεδονίας με τη βαλκανική ενδοχώρα, το Μοναστήρι, τα Σκόπια και το Βελιγράδι, αλλά και με τη Ευρώπη στη Δύση και την Κωνσταντινούπολη στην Ανατολή. Η Βιέννη και το Παρίσι, αλλά και η πρωτεύουσα της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας έγιναν πολύ πιο εύκολοι προορισμοί χάρη στο τρένο.
Στις αρχές του 20ού αιώνα η Θεσσαλονίκη είχε συνδεθεί με τα Δυτικά Βαλκάνια και την Ευρώπη, αλλά και την Κωνσταντινούπολη χάρη στο σιδηρόδρομο. Η Θεσσαλονίκη δεν ήταν πλέον μόνο το σημαντικότερο λιμάνι της Μακεδονίας, ήταν ταυτόχρονα και το κυριότερο σιδηροδρομικό κέντρο.
Ο Σιδηροδρομικός σταθμός Θεσσαλονίκης, που κατασκευάστηκε ονομαζόταν σιδηροδρομικός σταθμός της Ανατολής ή σταθμός των ανατολικών σιδηροδρόμων. Σήμερα είναι γνωστός ως ο παλιός σιδηροδρομικός σταθμός. Βρισκόταν στα δυτικά του λιμανιού, βορείως των κήπων του Μπες Τσινάρ στους οποίους έφτανε κανείς μέσω της 26ης Οκτωβρίου. Σταθμός και κήποι εξυπηρετούνταν από την ίδια γραμμή τραμ.
Ο Albert Malet, Γάλλος ανταποκριτής του περιοδικού Le tour du monde, για το ταξίδι του στην περιοχή του βιλαετίου του Μοναστηρίου της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας το 1902 προτίμησε να χρησιμοποιήσει το πιο σύντομο και σίγουρο συγκοινωνιακό μέσο εκείνης της εποχής, το τρένο, ακολουθώντας τη σιδηροδρομική διαδρομή Σκόπια-Θεσσαλονίκη και Θεσσαλονίκη-Mοναστήρι. Η Θεσσαλονίκη ήταν για αυτόν μόνο ένας ενδιάμεσος σταθμός της διαδρομής του για το Μοναστήρι. Έφθασε στην πόλη στις 10 Σεπτεμβρίου 1902 με το τρένο της εταιρείας των Ανατολικών Σιδηροδρόμων, παρέμεινε μία μέρα για να ολοκληρώσει διαδικαστικά θέματα σχετικά με το διαβατήριο του στο γαλλικό προξενείο και το βράδυ αναχώρησε με το τρένο για το Μοναστήρι. Ο Malet γράφει στη μαρτυρία του: “Επιπλέον οι ατμάμαξες, όσο και οι άνθρωποι, οφείλουν να μην υποτιμούν την επίδραση του περιβάλλοντος. Όσο και να μην το θέλει κανείς, όταν ακούει να μιλούνε τούρκικα χωρίς να κατανοήσει τα λόγια που ακούγονται γύρω του, υπάρχει μία λέξη που τον εντυπωσιάζει και την οποία συγκρατεί ασυνείδητα, επειδή επαναλαμβάνεται συχνά. Μοιάζει με ένα ρεφρέν. Ένα ρεφρέν που επαναλαμβάνεται πάντοτε δύο φορές: Γιαβάς! Γιαβάς! που σημαίνει Σιγά! Σιγά!… Γιαβάς είναι σωστή λέξη για τον αστυνομικό που θεωρεί στο σταθμό το διαβατήριό σας. Γιαβάς είναι η σωστή λέξη για το χαμάλη που μεταφέρει τη βαλίτσα σας, γιαβάς είναι η σωστή λέξη για τους υπαλλήλους του βαλή, για τον ταχυδρομικό από τον οποίο αγοράζετε γραμματόσημα, για τον τηλεγραφητή στον οποίο καταθέτετε τα τηλεγραφήματά σας. Σιγά-σιγά. Ο χρόνος δεν κοστίζει τίποτα, αύριο θα βρίσκεται πάλι εκεί…”.
Ο παλιός Σταθµός είχε και µια µεγάλη αερογέφυρα που την χρησιµοποιούσε ο κόσµος για να ξεκουράζεται χαζεύοντας την κίνηση αλλά και για να κόβει δρόµο για τα Μπάνια του Μπες τσινάρ. Το µεγάλο γλέντι των Θεσσαλονικέων ήταν όταν έρχονταν τα τρένα µε τους επισήµους, πρωθυπουργούς, βασιλιάδες, εκπροσώπους ξένων κρατών.
Η υποδοχή του Ελευθερίου Βενιζέλου
Έστρωναν κόκκινο χαλί στην είσοδο του Σταθµού και ο Σταθµάρχης περίµενε λάµποντας µέσα στη µεγάλη στολή και κρατώντας στο χέρι το σήµα. Εκείνο που θαύµαζαν οι παλιοί σιδηροδροµικοί ήταν το πώς κατόρθωναν οι µηχανοδηγοί να οδηγούν το τρένο µε ταχύτητα 80 και 90 χιλιοµέτρων, δίχως να κόβουν ταχύτητα και να σταµατούν στο σηµείο που έπρεπε, µε την είσοδο των επισήµων µπροστά στο κόκκινο χαλί. Παλιοί μηχανοδηγοί ήταν οι: Κωλέττης, Βασούδης, Βασιλειάδης, Σισµάνης κ.ά. που εξελίχθηκαν αργότερα σε ανώτερα στελέχη. Στην υποδοχή κεντρικό ρόλο έπαιζε η σιδηροδρομική µπάντα. Υπήρχε μια τουρκική και και μια ελληνική που η κάθε µια έπαιζε το δικό της ρεπερτόριο κατά την προσέλευση των επισήµων. Μετά το 1912 παρέμεινε µόνο η ελληνική.